RAS“不可成药时代”正在结束！上海交通大学陆舜团队最新Nature Medicine

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）G12D是实体瘤中最普遍的RAS突变，与不良预后相关，主要发生于胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。

2026年9月15日，上海交通大学陆舜独立通讯在Nature Medicine 在线发表题为“Oral KRAS G12D inhibitor GFH375 for previously treated advanced solid tumors with KRASG12D mutations: a phase 1 trial”的研究论文。该研究在携带KRASG12D突变的晚期实体瘤患者中，于一项1期剂量递增试验中评估了GFH375——一种靶向KRASG12D蛋白“ON”（GTP结合）和“OFF”（GDP结合）两种状态的化合物。主要终点为安全性/耐受性、最大耐受剂量和推荐2期剂量。次要终点包括药代动力学、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、疾病控制率、至缓解时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。共有74例经重度治疗的KRASG12D突变晚期实体瘤患者口服GFH375，每日一次或两次，包括43例PDAC、16例NSCLC和10例CRC患者。

总体而言，GFH375耐受性良好，在剂量递增部分的22例患者中未观察到剂量限制性毒性；未达到最大耐受剂量。GFH375的推荐2期剂量宣布为600 mg每日一次。报告了1例（1.4%）5级治疗相关不良事件，为脓毒性休克。≥3级治疗相关不良事件发生于36.5%（27/74）的患者中，在既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者中更为普遍。在PDAC患者中，确认的ORR为35.1%（13/37），中位缓解持续时间为5.6个月；中位PFS和中位OS分别为5.5个月和9.9个月。在NSCLC患者中，确认的ORR为35.7%（5/14）；中位PFS和中位OS分别为5.5个月和13.4个月。该试验证明了GFH375单药治疗可管理的安全性/耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。该试验的2期部分，包括NSCLC、PDAC、CRC和其他实体瘤的扩展队列，正在进行中。

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）突变是多种实体恶性肿瘤中普遍的致癌驱动因素，发生在大约20%的病例中。约80%的KRAS改变发生在第12位密码子，其中甘氨酸向天冬氨酸的变异（G12D）在胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见（35–40%），其次是结直肠癌（CRC）（11–15%）和非小细胞肺癌（NSCLC）（4%）。KRAS历史上被认为“不可成药”，因为缺乏可处理的结合位点和高GTP亲和力，构成了重大治疗挑战。靶向KRAS^G12C——NSCLC中最普遍的亚型——的进展已导致sotorasib、adagrasib、fulzerasib、garsorasib和glecirasib等抑制剂的批准，这些抑制剂共价结合突变半胱氨酸并改善经治患者的结局。

KRAS等位基因异质性可调节特定癌症的生物学特征和基因组景观。与其他KRAS突变型或KRAS野生型肿瘤亚型相比，KRAS^G12D突变型肿瘤以侵袭性进展、不良预后和对常规治疗敏感性降低为特征。KRAS^G12D突变型实体瘤的当前标准治疗仍限于常规化疗，在经治患者中仅产生适度的临床获益。尽管包括免疫治疗在内的替代模式已应用于临床实践，但有效的靶向药物仍然难以实现。MRTX1133——首个进入临床试验的非共价KRAS^G12D抑制剂——在临床前研究中显示出高亲和力、选择性和抗肿瘤活性；然而，其临床开发因不利的药代动力学特性而终止。其他几种KRAS^G12D选择性药物，如HRS-4642、zoldonrasib和setidegrasib，目前正在临床开发中，突显了关键的未满足需求。

图1. 在基线和患者临床反应时ctDNA中检测到共同发生的基因改变（摘自Nature Medicine ）

GFH375是一种口服生物可利用的、非共价的、选择性KRAS^G12D抑制剂，靶向突变蛋白的活性（GTP结合的“开”）和非活性（GDP结合的“关”）两种状态，在临床前KRAS^G12D驱动的肿瘤模型中显示出强效的信号通路抑制和抗肿瘤活性，且脱靶效应极小。临床前数据提供于试验方案中，可在补充信息中获取。首次人体1/2期试验（NCT06500676）旨在评估GFH375作为单一疗法在既往治疗后进展的晚期KRAS^G12D突变型实体瘤患者中的效果。GFH375单药治疗已在多种肿瘤类型中显示出初步临床活性。在此，作者报告1期试验中GFH375的安全性、耐受性和药代动力学特征，以及跨多种肿瘤类型的初步临床疗效和生物标志物分析。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04559-4